Лікування біомедичних відхилень асоційованих з аутичними розладами.

Сьогодні вашій увазі буде запропоноване дослідження тема якого “лікування біомедичних відхилень асоційованих з аутичними розладами”. Це буде третя стаття із циклу біомедичного підходу, який пояснює з чим я працюю, чому це ефективно і чому це має наукове підтвердження. Перша стаття пояснювала можливі причини великої кількості діагнозів аутизм, хибність цих діагнозів, що давало би шанс на лікування аутичних станів до значного покращення або і повного позбавлення від симптоматики. Ознайомитись з нею можна тут. Друга стаття розбирала певні патофізіологічні механізми виникнення аутичних симптомів і можливість використання біомаркерів цих механізмів для клінічної діагностики. З нею можна ознайомитись тут. І сьогоднішня стаття описує дослідження, що показує як вплив на патофізіологічні розлади покращує стан дітей з аутичними відхиленнями. Дослідження зазначені у вищезгаданих статтях проведені різними фахівцями, але всі вони розкривають одну і ту ж проблему з різних сторін. Якщо ви не знайомі з ними, то просьба ознайомитись. Це потрібно для цілісного сприйняття біомедичного підходу.

Стандартним методом лікування ASD є поведінкова терапія, яка потребує повного залучення одного терапевта на одну людину, зазвичай потребує багатьох років лікування, а останні огляди показали, що контрольовані дослідження з використання звичайних методів поведінкової терапії загалом відсутні. Єдині медичні засоби, схвалені Агентством Сполучених Штатів з питань харчових продуктів та лікарських засобів для лікування ASD, – це антипсихотичні препарати. Однак ці ліки лікують лише симптом, пов’язаний з ASD – роздратованість, але не будь-який інший основний симптом ASD. У дітей ці ліки можуть бути пов’язані зі значними побічними ефектами, включаючи шкідливі зміни в масі тіла, а також концентрацію тригліцеридів, холестерину та глюкози в крові протягом короткого часу, і вони також підвищують ризик розвитку цукрового діабету. В деяких дослідженнях відсоток дітей, які досвідчують ці побічні ефекти, досить великий. Наприклад, одне останнє дослідження повідомляло, що 87% дітей з ASD мали побічні ефекти при використанні рисперидону, включаючи сонливість, набір ваги та ринорею.

 Велика більшість досліджень ASD була спрямована на генетичні причини ASD, незважаючи на те, що у відсотку меншості випадків виявлені успадковані одиночні гени та хромосомні дефекти. Фактично, кілька останніх досліджень, які проводили пошуки генетичних дефектів на всьому геномі великих груп дітей з ASD, виявили лише рідкісні мутації, що вказує на придбані мутації або мутації, що виникли внаслідок помилок у підтримці роботи ДНК, а не успадковані генетичні синдроми.

По мірі продовження досліджень у галузі ASD стає очевидним, що етіологія більшості випадків ASD включає складні взаємодії між генетичною схильністю та впливами зовнішнього середовища або результати цієї взаємодії.

Зокрема, недавнє дослідження близнюків оцінило, що середовище сприяє більшому відсотку ризику розвитку аутичних розладів порівняно з генетичними факторами. Про це говорилось і в іншій статті (можна прочитати тут). Інше дослідження в якому приймали участь понад два мільйони дітей повідомило, що фактори ризику зовнішнього середовища пояснюють приблизно 50% ризику розвитку ASD.

Останні огляди виокремлюють багато факторів зовнішнього середовища, які асоційовані з ASD, і описують, як поліморфізми в конкретних генах можуть поєднуватися з навколишнім середовищем для спричинення нейророзвиткових проблем.

Недавні дослідження вказують на те, що ASD пов’язаний з порушеннями основних фізіологічних процесів, таких як окисно-відновний та мітохондріальний метаболізм, а також аномаліями у регулюванні необхідних метаболітів, таких як фолат, тетрагідробіоптерин, глутатіон, холестерин, карнітин та амінокислоти. Хоча багато з цих досліджень базувалися на периферійних маркерах аномального метаболізму, багато досліджень зафіксували деякі з тих самих аномалій у мозку осіб з ASD, включаючи мітохондріальну дисфункцію та оксидативний стрес, і одне дослідження продемонструвало зв’язок між оксидативним стресом, запаленням та мітохондріальною дисфункцією у мозку осіб з ASD. Ці фізіологічні аномалії також спостерігаються в генетичних синдромах, пов’язаних з ASD.

 Виявлення метаболічних або фізіологічних аномалій, пов’язаних з ASD, є важливим, оскільки дає можливість лікування таких аномалій. Таким чином, краще розуміння цих аномалій може дозволити розробку нових методів лікування для дітей з ASD. Нижче розглядається доказова база метаболічних аномалій, пов’язаних з ASD, які можуть бути піддані лікуванню, разом з доказами потенційних методів лікування цих порушень.

Дослідники виділили такі основні патофізіологічні порушення: дисфункція мітохондрій, порушення фолатного метаболізму, порушення окисно-відновного метаболізму і порушення метаболізму тетрагідробіоптерину. Що про них говорить дослідження?

 Дисфункція мітохондрій

Недавні дослідження підтверджують, що у 30–50% дітей з ASD спостерігаються біомаркери, що вказують на дисфункцію мітохондрій, а також, що поширеність аномальної функції мітохондрій в імунних клітинах, одержаних від дітей з ASD, надзвичайно висока. Дисфункцію мітохондрій було продемонстровано в посмертних мозкових тканинах осіб з ASD та в тваринних моделях ASD. Описано нові типи дисфункції мітохондрій у дітей з ASD та в клітинних лініях, отриманих від дітей з ASD. Кілька досліджень показує, що діти з ASD та дисфункцією мітохондрій мають більш серйозні порушення поведінки та когнітивні відхилення порівняно з дітьми з ASD, але без дисфункції мітохондрій. Цікаво, недавній огляд всіх відомих опублікованих випадків хвороб мітохондрій та ASD показав, що лише приблизно 25% з них мали відому генетичну мутацію, яка могла б пояснити їхню хворобу мітохондрій.

Лікування, які зазвичай використовуються для пацієнтів з мітохондріальною хворобою, демонстрували здатність поліпшувати функціонування у деяких дітей з ASD.

Фолатний метаболізм

Кілька ліній доказів свідчать про порушення обміну фолієвої кислоти при АСД. Декілька генетичних поліморфізмів в ключових ферментах у шляху фолієвої кислоти були пов’язані з АСД. Ці аномалії можуть призводити до зменшення виробництва 5-метилтетрагідрофолату, порушення виробництва метаболітів циклу фолієвої кислоти та зменшення транспорту фолієвої кислоти через гемато-енцефалічний бар’єр та її проникнення до нейронів. Зокрема, генетичні поліморфізми в метилентетрагідрофолат-редуктазі, дигідрофолат-редуктазі та зменшеному фолієвому переносчику були пов’язані з АСД. Можливо, найбільш значущі аномалії в обміні фолієвої кислоти, пов’язані з АСД, це автоантитіла до рецептора фолату альфа (FRα). Фолієва кислота транспортується через крово-мозковий бар’єр за допомогою енергозалежної рецепторної системи, яка використовує FRα. Автоантитіла можуть зв’язуватися з FRα і значно ушкоджувати його функцію. Ці автоантитіла були пов’язані з церебральним дефіцитом фолату (CFD).

Багато випадків CFD супроводжуються діагнозом АСД, інші особи з CFD мають діагноз синдрому Ретта, розладу, що тісно пов’язаний з АСД. Оскільки система транспорту фолату FRα є енергозалежною і використовує ATP, не дивно, що широкий спектр мітохондріальних захворювань і нові форми мітохондріальної дисфункції, пов’язані з АСД, були пов’язані з CFD. Недавно Фрай та ін. повідомили, що 60% і 44% з 93 дітей з АСД були позитивними на блокуючі та зв’язуючі автоантитіла FRα відповідно. Ця висока частота позитивності автоантитіл FRα була підтверджена Рамакерсом та іншими, які порівняли 75 дітей з АСД з 30 неаутичними контрольними особами з відставанням у розвитку. Блокуюче автоантитіло FRα було позитивним у 47% дітей з АСД, і лише у 3% контрольних дітей.

Багато дітей з АСД і CFD показують помітні покращення у клінічному стані при лікуванні порушень фолатного метаболізму.

Редокс метаболізм

Кілька ліній доказів підтримує ідею, що деякі діти з АСД мають аномальний редокс-метаболізм. Два дослідження повідомляли, що редокс-метаболізм у дітей з АСД аномальний порівняно зі здровими контрольними дітьми. Це включає значне зниження відновленого глутатіону (GSH), основного внутрішньоклітинного антиоксиданта і механізму детоксикації, а також значне збільшення окисленої дисульфідної форми глутатіону (GSSG). Ідея того, що аномальний метаболізм глутатіону може призвести до окисного пошкодження, узгоджується з дослідженнями, які демонструють окисне пошкодження білків і ДНК у периферичних кров’яних мононуклеарних клітинах та посмертному мозку від осіб з АСД, особливо в кортикальних областях, пов’язаних з мовленням, емоціями та соціальною поведінкою.

Ці дослідження показують, що лікування, спрямоване на подолання окисного стресу, може полегшити основні симптоми пов’язані з АСД. Більше того, ці методи лікування загалом вважаються безпечними, з низькою частотою побічних ефектів.

Метаболізм тетрагідробіоптеріну

Тетрагідробіоптерин (BH4) – це природня молекула, яка є важливим кофактором для кількох критичних метаболічних шляхів, включаючи ті, що відповідають за продукцію моноамінних нейромедіаторів, розщеплення фенілаланіну та продукцію оксиду азоту. BH4 легко окислюється реактивними видами, що призводить до його руйнування в розладах, де окисний стрес виражений, таких як АСД. Виявлені порушення в декількох шляхах метаболізму, пов’язаних з BH4 або в продуктах цих шляхів у деяких осіб з АСД. Також було зафіксовано зниження концентрації BH4 у спинномозковій рідині у деяких осіб з АСД. Клінічні дослідження, проведені протягом останніх 25 років, демонструють обнадійливі результати використання синтетичної форми BH4, для лікування дітей з АСД. Три контрольовані та кілька відкритих випробувань документували поліпшення комунікації, когнітивних здібностей, адаптивності, соціальних навичок та вербального вираження з використанням цієї форми (сапроптерину) у дітей з АСД, особливо у дітей віком до 5 років та у тих, хто виявився більш функціональними на початку випробування.

Потенційні побічні ефекти

Незважаючи на те, що багато з розглянутих у цьому тексті засобів вважаються безпечними і, в цілому, добре переносяться, важливо зрозуміти, що ці засоби не обійдуться без потенційних побічних ефектів. Взагалі ці засоби не супроводжуються серйозними побічними ефектами, але деякі діти можуть не добре переносити усі засоби. Тому вживати їх потрібно під наглядом спеціаліста.

 Висновки:

Однією з переваг зазначених вище методів лікування є те, що відомі фізіологічні механізми, на які вони впливають, і існують біомаркери, які дозволяють ідентифікувати дітей, які можуть відгукнутися на лікування.

Оскільки значна кількість дітей з аутизмом мають ці метаболічні порушення, то очевидно, що багато дітей з аутизмом можуть скористатися такими методами лікування, які спрямовані на поліпшення їх дисфункціональної фізіології. У зв’язку з тим, що не існує схвалених медичних засобів, які б впливали на основну патофізіологію або основні симптоми аутизму, ці методи можуть суттєво вплинути на життя дітей з аутизмом і їх сімей. З високою поширеністю аутизму методи лікування, які успішно лікують хоча б певну частину дітей з аутизмом, можуть принести значну користь для мільйонів осіб з аутизмом та їх сімей.

*В статті використаний матеріал дослідження «Treatments for biomedical abnormalities associated with autism spectrum disorder» Richard Eugene Frye and Daniel A. Rossignol, Frontiers in pediatrics, published 27 June 2014.